Lê Chiêu Tông treo giải thưởng cho ai bắt sống được cha con Trần Cảo. Tháng 8 năm 1516, quân nhà Lê bắt được tướng dưới quyền ông là Phan Ất ở Đông Triều, đóng cũi mang về Thăng Long xử chém.

Trần Cảo vẫn hoạt động mạnh chống lại triều đình. Lê Chiêu Tông dùng Trịnh Duy Sản làm quyền tiết chế các doanh thuỷ bộ, quản lãnh các huyện ở Hải Dương. Tướng Trịnh Tuy mang quân đến đánh chiếm lại vùng Kinh Bắc từ tay quân Trần Cảo rồi đóng ở phía bắc Thị Cầu.

Tháng 11 năm 1516, Duy Sản cùng Nguyễn Hoằng Dụ dẫn các tướng đi đánh Trần Cảo ở xã Trâu Sơn, huyện Chí Linh (Hải Dương). Tuy nhiên, tình hình ở kinh thành không yên, kỷ luật của tướng sĩ không nghiêm. Các tướng triều đình do Đa Sĩ cầm đầu cậy có công làm càn, hoành hành cướp phá ở kinh đô, thả cửa giết người. Duy Sản nghe tin, vội sai con nuôi là Trần Chân điều bớt quân về kinh để dẹp các tướng làm loạn.

Sau đó quân của Trần Cảo đánh nhau giáp lá cà với quân Duy Sản ở xã Nam Giản[9]. Quân khởi nghĩa giết chết tỳ tướng của Duy Sản là Hạnh. Quân Duy Sản bắt đầu núng thế. Quân Trần Cảo tới khiêu chiến, tuy các tướng can ngăn, nhưng Trịnh Duy Sản lại không nghe theo, tự mình ra quân, tiên phong đánh vào trại Trần Cảo. Trần Cảo biết Sản nôn nóng muốn thắng bèn phục kích, đánh tan quân triều đình. Trịnh Duy Sản cùng Nguyễn Thượng bị Trần Cảo bắt sống mang về hành dinh ở Vạn Kiếp giết chết.